隨著國(guó)內(nèi)多年實(shí)施GMP的經(jīng)驗(yàn)積累，以及2010版GMP的實(shí)施，對(duì)制藥設(shè)備在設(shè)計(jì)、選型過程中盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于操作、清洗、維護(hù)及消毒滅菌的要求越來越高。而近幾年由設(shè)備不夠清潔帶來的交叉污染事故屢見不鮮，使得設(shè)備清潔技術(shù)和驗(yàn)證的要求越來越受到重視，富通新能源生產(chǎn)銷售
小型飼料攪拌機(jī)、
雙軸調(diào)質(zhì)機(jī)等飼料混合攪拌機(jī)械設(shè)備。
混合設(shè)備是固體制劑生產(chǎn)中必不可少的設(shè)備，由于2010版GMP的實(shí)施，對(duì)固體制劑物料混合性能、混合設(shè)備及其設(shè)備的洗潔提出了更多更高的要求。目前，眾多形式的混合設(shè)備是各有所長(zhǎng)，各有所用。各類混合設(shè)備根據(jù)其自身特點(diǎn)，也具有各自合適的清潔方式和清潔驗(yàn)證要求。
本文從混合設(shè)備的基本特點(diǎn)出發(fā)，探討了新版GMP要求下固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備的選擇和清潔問題。目的是使固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備的合理選擇在更貼近GMP要求的同時(shí)，提高生產(chǎn)率、確保清潔的有效性，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)過程的有效控制和品質(zhì)提高的美好展望。
1、固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備概述
混合設(shè)備是利用各種混合裝置的不同組構(gòu)，使物料之間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，不斷改變其相對(duì)位置，并且不斷克服由于物體差異導(dǎo)致物料分層的趨勢(shì)。混合設(shè)備應(yīng)能較好地使物料之間互相擴(kuò)散、傳送和剪切，根據(jù)對(duì)物料的作用力方式分，主要有容器回轉(zhuǎn)型、容器固定型和復(fù)合型3種。而在制藥行業(yè)固體制劑生產(chǎn)中的粉體、顆粒（干）中應(yīng)用最多的是容器回轉(zhuǎn)型和復(fù)合型混合機(jī)，主要有一維運(yùn)動(dòng)、二維運(yùn)動(dòng)、三維運(yùn)動(dòng)、料斗式混合機(jī)等。
(1)滾翻運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（俗稱一維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)），其屬容器復(fù)合型混合機(jī)。裝料筒體繞中心軸作回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)（簡(jiǎn)稱“一維運(yùn)動(dòng)”），而筒內(nèi)物料作三維運(yùn)動(dòng)，故物料的混合精度可與二維、三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)相媲美。
(2)搖滾運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)），又稱搖滾混合機(jī)，搖滾混合機(jī)屬復(fù)合型混合機(jī)。混合桶一方面繞其對(duì)稱軸作自旋，另一方面還繞一根與其對(duì)稱軸正交的水平軸作搖擺運(yùn)動(dòng)，再加之桶體內(nèi)壁焊有抄板，可以使物料抄向空間，從而使物料混合更加充分。
(3)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)），其屬回轉(zhuǎn)型，又稱多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)。物料在混合桶內(nèi)作環(huán)向、徑向和軸向的三相復(fù)合運(yùn)動(dòng)，并以旋轉(zhuǎn)流動(dòng)、平移和顛倒落體等復(fù)雜運(yùn)動(dòng)對(duì)物料產(chǎn)生相互流動(dòng)、散和混合，使物料達(dá)到充分混合。
(4)料斗混合機(jī)，屬回轉(zhuǎn)型，其具備了多向混合機(jī)的特點(diǎn)，利用方錐桶體的翻轉(zhuǎn)與左右桶臂軸的角度，使物體回轉(zhuǎn)時(shí)產(chǎn)生上下翻轉(zhuǎn)、放大縮小、左右摻雜達(dá)到均勻混合效果。料斗式混合機(jī)有3種．分別為自動(dòng)提升料斗混合機(jī)、單臂提升料斗混合機(jī)以及柱式提升料斗混合機(jī)，其共同點(diǎn)是料斗均能拆裝，所不同之處，第一種為二端夾持型料斗混合機(jī)（如圖1），第二種為單一夾持型料斗混合機(jī)（如圖2，能適應(yīng)區(qū)域分隔），第三種為單柱式可提升夾持型料斗混合機(jī)。
2、固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備的清潔
設(shè)備清潔目的是使各種殘留物總量低至不影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。其是防止產(chǎn)生污染和交叉污染的一個(gè)重要手段，應(yīng)強(qiáng)調(diào)清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性。
2.1 常用清潔（清洗）方法
混合設(shè)備清潔（清洗）方法一般有手工清洗、在線清洗、輔助自動(dòng)清洗或這三種組合方法。
2.1.1 手工清洗+輔助自動(dòng)清洗
當(dāng)物料混合結(jié)束、出料完畢后。(1)人工拆下進(jìn)料桶蓋與打開卡箍拆下出料蝶閥，還需對(duì)上述零部件進(jìn)行分拆。分拆后零部件（如桶蓋、卡箍、密封條、出料口、閥門碟片、硅膠環(huán)等）用飲用水逐件沖洗，沖洗過程中用清潔毛巾對(duì)其表面擦拭至潔凈無粉塵，最后用純化水沖洗一遍。(2)對(duì)桶體需用移動(dòng)式清洗機(jī)進(jìn)行輔助自動(dòng)清洗，其方法如下：安裝好帶噴淋球與管路的清潔蓋（進(jìn)水）、帶排水閥與管路的排水蓋，按照清洗SOP操作，使用飲用水和純化水對(duì)混合料斗進(jìn)行初洗、漂洗和精洗。(3)清洗后的混合桶和拆卸部件用清潔毛巾擦拭外部至表面無積水后，運(yùn)至熱風(fēng)循環(huán)干燥室干燥或用潔凈壓縮空氣吹至干燥。
2.1.2在線清洗
隨著料斗混合機(jī)及料斗轉(zhuǎn)料設(shè)備的普遍使用和藥廠生產(chǎn)規(guī)模的逐漸擴(kuò)大，料斗之類工器具的清洗將是一個(gè)不可忽視的環(huán)節(jié)，且料斗的使用己向大型化和多樣化方向發(fā)展，若仍采用人工清洗料斗，將與現(xiàn)代化生產(chǎn)及新版GMP要求產(chǎn)生很大差距。而迦南公司近年為此研發(fā)的QD系列藥用料斗自動(dòng)清洗機(jī)卻能較完善地解決這一多年未能解決的問題。這里在線清洗指料斗部分。
QD系列藥用料斗自動(dòng)清洗機(jī)是一種用于多種規(guī)格料斗自動(dòng)清洗、烘干的專門設(shè)備，主要由清洗系統(tǒng)、泵站系統(tǒng)、空氣處理系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成。工作時(shí)，開啟清洗機(jī)的入口門，出口門處于關(guān)閉，與清洗后的潔凈區(qū)保持密封狀態(tài)，將使用過的待清洗料斗（混合料斗、周轉(zhuǎn)料斗等）推入清洗室內(nèi)的可旋轉(zhuǎn)清洗底盤上（出料蝶閥要處于開啟狀態(tài)），到位后關(guān)閉清洗機(jī)的入口門，充氣密封圈充氣，對(duì)門體與清洗室進(jìn)行密封，防止清洗干燥作業(yè)時(shí)漏水漏風(fēng)，也能保證待清洗區(qū)與潔凈區(qū)的隔離。作好清洗準(zhǔn)備工作后，按已確定好的工藝要求設(shè)定清洗程序（熱水、洗滌液、工藝用水、熱風(fēng)）、清洗時(shí)間和干燥時(shí)間，確認(rèn)后自動(dòng)清洗機(jī)就按照設(shè)定的程序開始工作。容器在旋轉(zhuǎn)底盤上隨轉(zhuǎn)盤做圓周運(yùn)動(dòng)，料斗的外表面由清洗室內(nèi)排布的清洗噴頭進(jìn)行加壓噴淋清洗，保證每個(gè)面都被清洗到，并達(dá)到節(jié)約清洗用水的作用，內(nèi)表面則由可伸縮的旋轉(zhuǎn)噴淋球頭，從料斗上口伸到料斗內(nèi)部進(jìn)行加壓噴淋清洗，清洗轉(zhuǎn)盤底部清洗噴頭則對(duì)下料口及蝶閥進(jìn)行加壓噴淋清洗。清洗完成后，設(shè)備自動(dòng)進(jìn)入設(shè)定的烘干程序，設(shè)置于清洗室頂部的排風(fēng)機(jī)將空氣從采風(fēng)點(diǎn)經(jīng)初效、中效過濾，蒸汽加熱器加熱，耐高溫高效過濾后的潔凈熱風(fēng)，引到料斗內(nèi)外表面，進(jìn)行烘干作業(yè)，完成烘干后，排風(fēng)機(jī)將未加熱的潔凈空氣引到清洗室，對(duì)料斗進(jìn)行冷卻作業(yè)，直到完成整套程序后，整機(jī)停止。打開清洗機(jī)的出口門，將清洗好的容器推出，送入中間站存放，以備下一生產(chǎn)工序使用。
2.2清潔驗(yàn)證
清潔驗(yàn)證是為了證明清洗程序能夠?qū)υO(shè)備的產(chǎn)品、清潔劑洗能對(duì)微生物殘留物始終如一的清洗到一個(gè)可接受的限度，以避免污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證是對(duì)清洗效力的確認(rèn)，并通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，已證實(shí)按規(guī)定方法清洗的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。2010版GMP借鑒國(guó)際先進(jìn)理念，強(qiáng)化了對(duì)清潔技術(shù)的設(shè)計(jì)，以及對(duì)適宜的清潔劑、消毒劑的選擇，完善清潔驗(yàn)證流程。驗(yàn)證中最關(guān)鍵的問題是如何確定限度，準(zhǔn)確定量殘留量，不應(yīng)采用“不斷測(cè)試，直至清潔”的方式。
新設(shè)備投入運(yùn)行前，必須考慮進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
2.2.1取樣
混合料斗清洗取樣：在進(jìn)行到精洗排水將結(jié)束時(shí)，用2個(gè)潔凈取樣瓶在取樣口各取500 mL精洗水，取好的樣品瓶上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、混合物名稱與取樣編號(hào)。
進(jìn)出料蝶閥、蝶閥與料桶連接裝置、硅膠密封圈及料斗上蓋清洗取樣：待混合料斗清洗、滅菌完畢后，拆下料斗上蓋，與進(jìn)出料蝶閥等部件一起傳到容器具清洗間，按照設(shè)備零部件清洗滅菌SOP進(jìn)行清洗滅菌，將清洗最終一次的清洗水進(jìn)行取樣，用2個(gè)潔凈瓶各取500mL。取好的樣品瓶上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、混合物名稱與取樣編號(hào)。
2.2.2樣品檢測(cè)及合格標(biāo)準(zhǔn)
水樣可見異物檢查：按可見異物檢查SOP操作，樣品不得檢出金屬屑、玻璃屑、煙霧狀微粒柱，如檢出其它可見異物≥3個(gè)，應(yīng)另取l份樣品，同法復(fù)試，檢出其他可見異物應(yīng)≤2個(gè)為合格。
水樣不溶性微粒檢查：按不溶性微粒檢查SOP進(jìn)行，大于或等于10um的不溶性微粒應(yīng)≤500粒，大于或等于25 ym的不溶性微粒應(yīng)≤20粒，樣品合格。
化學(xué)殘留量檢查：首先肉眼觀察混合機(jī)出料口內(nèi)壁，不得有可見的殘留物存在；再將所取水樣送到中心化驗(yàn)室，采用高效液相色譜法進(jìn)行殘留量檢測(cè)，化學(xué)殘留物濃度<10×10-6為合格。
2.2.3 偏差分析及處理
在驗(yàn)證過程中，嚴(yán)格按照設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序、取樣程序、檢驗(yàn)規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，記錄驗(yàn)證數(shù)據(jù)，填寫驗(yàn)證報(bào)告，如出現(xiàn)偏差，則對(duì)驗(yàn)證過程中的偏差進(jìn)行分析、判定，并進(jìn)行處理。
3、混合設(shè)備的比較與選擇
根據(jù)2010版GMP第七十一條與第七十四條要求，需要人們注意：“設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。”以及“生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。”這兩條強(qiáng)調(diào)了便于清潔與易清洗。
現(xiàn)除料斗式混合機(jī)以外，由于大多數(shù)設(shè)備的料筒是不可拆卸的，此類設(shè)備將存在如下問題：(l)若用純手工清洗方法，則手工清洗過程中存在較難清洗的部位，如料筒內(nèi)壁焊有抄板的部位，較易吸附殘留物，不易清洗：(2)若用手工清洗十輔助自動(dòng)清洗方法，桶體外壁部分不能有效清洗，特別是裝帶噴淋球與管路的清潔蓋（進(jìn)水）、帶排水閥與管路的排水蓋部位，如設(shè)備不當(dāng)仍有清潔風(fēng)險(xiǎn)。
3.1 混合設(shè)備比較
4類常見混合設(shè)備比較如表l所示。
3.2-種（料斗式混合機(jī)十提升加料機(jī)十料斗清洗機(jī)）組合的選擇
隨著2010版GMP的實(shí)施以及貼近c(diǎn)GMP所要求的可說明性和可追溯性，傳統(tǒng)人工清洗和物料轉(zhuǎn)遞的方式已不能滿足現(xiàn)代化規(guī)模生產(chǎn)所需，新的制藥裝備的誕生將使傳統(tǒng)制藥工藝產(chǎn)生變革。迦南公司（料斗式混合機(jī)+提升加料機(jī)+料斗清洗機(jī)）組合的應(yīng)用將為固體制劑生產(chǎn)注入新的理念，對(duì)提升制藥生產(chǎn)工藝水準(zhǔn)和提高藥品質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。
3.2.1方案
(1)用同一混合料斗（不需轉(zhuǎn)料、加料、分料）就可完成固體制劑生產(chǎn)各工序的方案（如圖5），此方案混合料斗在混合機(jī)完成混合作業(yè)后，轉(zhuǎn)到下道工序時(shí)，混合料斗本身就成為物料輸送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，不需轉(zhuǎn)料、加料、分料等頻繁轉(zhuǎn)移過程，有效地防止粉塵與交叉污染。
(2)同一混合料斗（不需轉(zhuǎn)料、分料）就可完成固體制劑連續(xù)生產(chǎn)的方案（如圖6），此方案適合于總混工序，當(dāng)混合料斗在混合機(jī)完成混合作業(yè)后，轉(zhuǎn)到下道工序時(shí)，就成為物料輸送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，有效地防止粉塵與交叉污染。
3.3方案特點(diǎn)
在固體制劑生產(chǎn)過程中會(huì)形成如較多的粉末、顆粒、素片、包衣片等中間品，將這些中間品由上道工序傳遞到下道工序時(shí)，需要有一個(gè)工器具盛放并運(yùn)輸?shù)轿坏倪^程。從國(guó)內(nèi)前幾年大部分固體制劑生產(chǎn)項(xiàng)目的現(xiàn)狀來看，大多采用小型不銹鋼圓筒作料桶（盛裝50～70 kg物料），有的甚至采用“不規(guī)則”形狀塑料筒，內(nèi)放尼龍袋盛裝，其傳遞過程仍延用多次人工轉(zhuǎn)序的工藝，國(guó)內(nèi)只有部分企業(yè)在使用提升加料機(jī)，特別是最終料桶之類工器具的清洗，絕大多數(shù)企業(yè)還是停留在手工清洗的水平。
然而（料斗式混合機(jī)+提升加料機(jī)+料斗清洗機(jī)）組合的方案卻能可靠有效地解決上述問題，采用此組合的方法，達(dá)到既混合、運(yùn)輸及加料又能自動(dòng)清洗的目的，使整個(gè)過程均為一個(gè)料斗，這的確是一個(gè)很好的方案。料斗為移動(dòng)式，將經(jīng)過整粒的干顆粒全部裝入這一料斗內(nèi)，該料斗移至料斗式混合機(jī)的機(jī)架上進(jìn)行總混合，然后再將料斗移出，推送至料斗提升機(jī)向壓片或充填工序加料。在這一過程中，僅有一個(gè)料斗，一次進(jìn)料，一次出料，既可做到封閉式物料輸送、防止粉塵飛出、減少產(chǎn)品損失、避免交叉污染、不會(huì)影響人員的身體健康，又能降低勞動(dòng)強(qiáng)度、提高生產(chǎn)效率、達(dá)到文明生產(chǎn)的要求。
組合方案還凸顯了可說明性和可追溯性的要求。其要求在具體清洗驗(yàn)證的參數(shù)中，諸如洗滌水的壓力、流量、水量、水溫及時(shí)間都有量化的可靠記錄。試想，手工清洗過程能對(duì)每個(gè)料桶的這些參數(shù)都有可靠詳實(shí)的記錄嗎？實(shí)在的回答只能是粗略的記錄，而不能詳實(shí)，更談不上對(duì)每個(gè)料桶進(jìn)行清洗工藝的重演。由此看來，料斗清洗機(jī)正能彌補(bǔ)傳統(tǒng)手工清洗驗(yàn)證的不完善之處，符合2010版GMP要求。
3、結(jié)語
本文從制藥工業(yè)用各類混合機(jī)的特性、清洗及清洗驗(yàn)證等方面入手，在2010版GMP背景下探討了混合機(jī)的特點(diǎn)。總的來說，料斗式混合機(jī)比較適合于現(xiàn)行GMP要求，更接近于符合歐盟等無塵生產(chǎn)、防止交叉污染、利于清潔的要求。當(dāng)然在具體選擇混合機(jī)時(shí)，應(yīng)綜合考慮如物料性質(zhì)、工藝要求、批量等其他因素。
相關(guān)攪拌機(jī)產(chǎn)品：
1、
小型飼料攪拌機(jī)
2、
雙軸調(diào)質(zhì)機(jī)
